Il metabolismo del ferro umano è l’insieme di tutte le reazioni chimiche che mantengono l’equilibrio del ferro a livello sistemico e cellulare

Il metabolismo del ferro umano è l’insieme di tutte quelle reazioni chimiche che mantengono l’omeostasi umana (il perfetto funzionamento e l’equilibrio) del ferro a livello sistemico e cellulare. Il ferro è infatti necessario per il corpo ma è anche potenzialmente tossico, e il controllo dei livelli di ferro nel corpo è una parte di importanza critica di molti aspetti della salute e delle malattie dell’uomo.

Funzioni del ferro
Il ferro è fondamentale per la vita (serve per il trasporto dell’ossigeno nel sangue, per tenerlo depositato nei muscoli, per l’attività respiratoria cellulare, per la replicazione cellulare e per costruire la struttura di tessuti ed organi). Anche se il ferro in eccesso è tossico e può essere mortale. L’uomo ha così sviluppato sistemi più o meno raffinati per catturare il ferro dal mondo esterno e utilizzarlo, e dall’altra parte per trasportarlo e tenerlo depositato in una forma non tossica. I principali attori protagonisti nel metabolismo del ferro sono l’intestino, il fegato, i globuli rossi e l’emoglobina, i macrofagi (le cosiddette cellule spazzino dell’organismo), la transferrina, la ferritina, il recettore della transferrina. A questi si sono aggiunti più recentemente altri attori protagonisti quali l’HFE (la proteina che determina l’emocromatosi classica, se difettosa), la ceruloplasmina, la DMT1 (la proteina che regola l’assorbimento del ferro), l’efestina e l’IREG1 (proteine che regolano il passaggio del ferro dalla mucosa intestinale al sangue) e infine il recettore 2 della transferrina.
Intestino: in particolare il primo tratto, chiamato duodeno e digiuno, è la sede principale di assorbimento del ferro. Questo è un meccanismo complesso che vede l’intervento di numerose proteine che regolano l’assorbimento del ferro alimentare (DMT1) e il passaggio del ferro dalla mucosa intestinale al sangue (efestina e IREG1).
Fegato: è la sede principale di deposito del ferro insieme al sistema reticolo-endoteliale. Il ferro, legato alla transferrina, giunge al fegato dopo essere stato assorbito dall’intestino. Dal fegato il ferro può essere nuovamente ceduto alla transferrina in caso di necessità. Proprio per la sua funzione primaria di deposito del ferro, il fegato è l’organo più precocemente coinvolto nelle malattie da sovraccarico di ferro.
Globuli rossi: contengono l’emoglobina tramite cui trasportano l’ossigeno a tutti i tessuti. Ogni secondo il midollo osseo produce oltre 2 milioni di globuli rossi. E’ necessario quindi che al midollo osseo giunga regolarmente un’adeguata quantità di ferro per produrre l’emoglobina.
Emoglobina: è la proteina, contenuta nei globuli rossi, che trasporta l’ossigeno dai polmoni a tutti i tessuti permettendone la vita. L’emoglobina è costituita da un parte proteica, la globina, e di una parte che contiene ferro, l’eme. Senza ferro l’emoglobina non può essere costruita e questa è la ragione per cui, quando manca ferro, si sviluppa l’anemia.
Macrofago (sistema reticolo-endoteliale): la sua funzione principale, nell’ambito del metabolismo del ferro, è quella di spazzino dei globuli rossi invecchiati. L’emoglobina che si libera con la distruzione dei globuli rossi viene demolita nelle sue due componenti principali, la globina e l’eme. Dall’eme viene liberato il ferro che viene temporaneamente depositato all’interno dei macrofagi e poi rilasciato alla transferrina, che lo trasporterà nuovamente al midollo osseo. Qui il ferro viene utilizzato per produrre nuova emoglobina da incorporare nei nuovi globuli rossi. La restante parte dell’eme viene degradata a bilirubina e trasportata al fegato che provvederà alla sua eliminazione attraverso la bile.
Transferrina: è la proteina che trasporta il ferro all’interno dell’organismo, dai distretti in cui il ferro viene assorbito (intestino) a quelli che lo utilizzano (in particolare il midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi) o agli organi di deposito (in particolare il fegato). In caso di necessità, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che provvede al suo trasporto ai diversi tessuti.
Ferritina: è la proteina che svolge la funzione di deposito del ferro. L’importanza di questa funzione è indicata dal fatto che la ferritina è presente in ogni forma vivente, dai microrganismi all’uomo ed in tutte le cellule. La ferritina è come un guscio in grado di contenere fino a 4500 atomi di ferro e può prendere o cedere il ferro a seconda delle esigenze.
Ceruloplasmina: è la proteina che trasporta il rame. Tuttavia essa ha una funzione determinante nel regolare la fuoriuscita del ferro dalle cellule dei tessuti al sangue. L’assenza di questa proteina riscontrata in rari casi (Aceruloplasminemia ereditaria) provoca una malattia da sovraccarico di ferro peculiare accompagnata a basse concentrazioni di ferro nel sangue e a una lieve anemia da carenza di ferro.

Tossicità del ferro
Il ferro è anche potenzialmente tossico. La sua capacità di donare e accettare elettroni significa che può catalizzare la conversione del perossido di idrogeno in radicali liberi. I radicali liberi possono causare danni a un’ampia varietà di strutture cellulari e infine uccidere la cellula.
Il ferro legato a proteine o cofattori come l’eme è sicuro. Inoltre, non ci sono virtualmente ioni di ferro veramente liberi nella cellula, poiché formano prontamente complessi con molecole organiche. Tuttavia, parte del ferro intracellulare è legato a complessi a bassa affinità e viene definito ferro labile o ferro “libero”. Il ferro in tali complessi può causare danni come descritto sopra.
Per prevenire questo tipo di danno, tutte le forme di vita che usano il ferro legano gli atomi di ferro alle proteine. Questo legame consente alle cellule di trarre beneficio dal ferro e allo stesso tempo limitare la sua possibile tossicità.

Depositi di ferro
Le persone più ben nutrite nei paesi industrializzati hanno da 4 a 5 grammi di ferro nel proprio corpo (~38 mg di ferro / kg di peso corporeo per le donne e ~50 mg di ferro / kg di corpo per gli uomini). Di questo, circa 2,5 è contenuto nell’emoglobina necessaria per trasportare l’ossigeno attraverso il sangue, e la maggior parte del resto (circa 2 grammi negli uomini adulti e un po’ ‘meno nelle donne in età fertile) è contenuta nei complessi di ferritina che sono presenti in tutte le cellule, ma più comune nel midollo osseo, nel fegato e nella milza. Le riserve di ferritina del fegato sono la principale fonte fisiologica di ferro di riserva nel corpo. Le riserve di ferro nei paesi industrializzati tendono ad essere inferiori nei bambini e nelle donne in età fertile che negli uomini e negli anziani. Le donne che devono usare le loro riserve per compensare il ferro perso durante le mestruazioni, la gravidanza o l’allattamento hanno depositi corporei non emoglobinici inferiori, che possono essere di 500 milligrammi o anche meno.
Del contenuto di ferro totale del corpo, circa 400 mg sono destinati alle proteine cellulari che usano il ferro per importanti processi cellulari come l’immagazzinamento di ossigeno (mioglobina) o l’esecuzione di reazioni redox produttrici di energia (citocromi). Una quantità relativamente piccola (3-4 mg) circola attraverso il plasma, legata alla transferrina. A causa della sua tossicità, il ferro solubile libero viene mantenuto a bassa concentrazione nel corpo.
La carenza di ferro colpisce prima il ferro di deposito nel corpo e l’esaurimento di questi depositi è considerato relativamente non sintomatico, sebbene alcuni sintomi vaghi e non specifici siano stati associati ad esso. Poiché il ferro è principalmente richiesto per l’emoglobina, l’anemia da carenza di ferro è la principale manifestazione clinica della carenza di ferro. Le persone con carenza di ferro soffriranno o muoiono per danni agli organi ben prima che le cellule finiscano il ferro necessario per i processi intracellulari come il trasporto di elettroni.
I macrofagi del sistema reticoloendoteliale immagazzinano il ferro come parte del processo di scomposizione ed elaborazione dell’emoglobina dai globuli rossi inglobati. Il ferro è anche immagazzinato come un pigmento chiamato emosiderina che è un deposito mal definito di proteine e ferro, creato dai macrofagi in cui è presente eccesso di ferro, localmente o sistemicamente per esempio tra le persone con sovraccarico di ferro a causa della frequente distruzione e trasfusione di cellule del sangue. Se il sovraccarico sistemico di ferro viene corretto, nel tempo l’emosiderina viene lentamente riassorbita dai macrofagi.

Patologie legate al ferro

Deficit di ferro

La carenza funzionale o effettiva di ferro può essere il risultato di vari fattori che possono essere raggruppati come segue:
• Aumento della domanda di ferro, che la dieta non può accogliere.
• Aumento della perdita di ferro (di solito dovuta a perdite di sangue).
• Carenza nutrizionale. Può derivare da una mancanza di ferro alimentare o dal consumo di alimenti che inibiscono l’assorbimento del ferro.
• Assunzione di farmaci antiacido: questi farmaci, generalmente usati per il trattamento di gastrite, malattie dovute ad un reflusso gastroesofageo e ulcere, riducono l’assorbimento di ferro alimentare.
• Danni del rivestimento intestinale causati per esempio da interventi chirurgici che coinvolgono il duodeno, o malattie come la celiachia e il morbo di Crohn che riducono drasticamente la superficie disponibile per l’assorbimento.

Sovraccarico di ferro
Il corpo è in grado di ridurre sostanzialmente la quantità di ferro che assorbe attraverso la mucosa. Non sembra in grado di interrompere completamente il processo di trasporto del ferro. Inoltre, in situazioni in cui l’eccesso di ferro danneggia la stessa parete intestinale ancora più ferro può entrare nel sangue e causare una sindrome potenzialmente mortale di sovraccarico di ferro. Grandi quantità di ferro libero nella circolazione causeranno danni alle cellule critiche nel fegato, nel cuore e in altri organi metabolicamente attivi.
La tossicità del ferro si verifica quando la quantità di ferro circolante supera la quantità di transferrina disponibile per legarla, ma il corpo è in grado di regolare vigorosamente il suo assorbimento di ferro. Pertanto, la tossicità da ferro ingerito è solitamente dovuta a circostanze straordinarie.
La tossicità cronica del ferro è solitamente il risultato di più sindromi da sovraccarico di ferro croniche associate a malattie genetiche, trasfusioni ripetute o altre cause. In tali casi le riserve di ferro di un adulto possono raggiungere 50 grammi (10 volte il ferro normale del corpo totale) o più. Esempi classici di sovraccarico genetico di ferro comprendono l’emocromatosi ereditaria e l’emocromatosi giovanile.
L’emocromatosi ereditaria è una patologia metabolica genetica dovuta all’accumulo di notevoli quantità di ferro in diversi organi e tessuti quali: fegato, cute, pancreas e diverse ghiandole endocrine. Nell’emocromatosi il ferro assorbito è in eccesso rispetto alle necessità fisiologiche. Pertanto dapprima aumenta il ferro plasmatico, con saturazione della transferrina e conseguente aumento della ferritina; in seguito il ferro in eccesso si accumula negli organi parenchimatosi, soprattutto fegato, pancreas e cuore. Il sovraccarico di ferro a livello epatico causa cirrosi, nel pancreas può indurre distruzione delle isole di Langerhans con conseguente insorgenza di diabete mellito, mentre nel cuore è responsabile della comparsa di cardiopatia e aritmie. Altre alterazioni sono a carico dell’ipofisi, delle articolazioni e della cute. Le manifestazioni cliniche dell’emocromatosi compaiono in genere tra i 40 ed i 60 anni di età, i maschi ne sono colpiti con un’incidenza dalle 5 alle 10 volte superiore alle donne. La classica triade clinica comprendere cirrosi con epatomegalia, iperpigmentazione della pelle e diabete mellito: dall’associazione del diabete e del colorito scuro, simile al bronzo, della cute è nata la denominazione di diabete bronzino. Altri sintomi sono dolore addominale, astenia, perdita di peso, perdita della libido e amenorrea. La malattia conclamata causa epatomegalia, iperpigmentazione, diabete mellito, angiomi stellati, splenomegalia, ascite, aritmie, ittero. I pazienti affetti da emocromatosi, qualora la malattia non sia stata diagnosticata e trattata prima che siano avvenuti danni tissutali, presentano un rischio di sviluppare il carcinoma epatocellulare 200 volte superiore rispetto alla popolazione normale.
L’emocromatosi giovanile è una malattia che determina sovraccarico di ferro prima dei 30 anni. Alcuni casi vengono diagnosticati già in età infantile ma la maggioranza dei soggetti ha sintomi clinici verso i 20 anni. Questa caratteristica differenzia la forma giovanile dall’emocromatosi classica, che comporta sintomi clinici nell’età media.
Il difetto che determina l’aumentato assorbimento di ferro a livello intestinale non è noto. Le manifestazioni cliniche nelle due forme sono identiche, ma nella emocromatosi giovanile sono più gravi e richiedono un intervento medico tempestivo. I pazienti manifestano spesso sintomi legati alla alterazione della funzione cardiaca per deposito di ferro nel cuore. Inoltre per il danno legato al deposito di ferro nelle ghiandole endocrine, le donne possono avere alterazioni del ciclo mestruale, gli uomini dei caratteri o della potenza sessuale. In tutti i casi coesiste un interessamento del fegato che evolve rapidamente in cirrosi epatica. E’ frequente la comparsa di diabete. Come nell’emocromatosi dell’adulto, il colorito della pelle è scuro e possono esserci dolori articolari per artropatie. La diagnosi della malattia si può sospettare, oltre che sulla base dei sintomi, anche per l’alterazione degli esami del sangue (transferrina satura > 60%, ferritina sierica molto elevata), come nella emocromatosi classica, ma la certezza diagnostica richiede la biopsia epatica e il dosaggio del ferro nel fegato.